Vejledning om klyngeforsøg

Et klyngeforsøg – a cluster randomized trial på engelsk – er et forsøg defineret ved en randomisering af gruppeenheder eller klynger i stedet for individer. Sådanne klynger kan f.eks. være lande, byer, hospitaler, afdelinger eller tidsintervaller (f.eks. alle indlæggelser mellem kl. 03:00 og 15:00).

Et klyngeforsøg giver mulighed for at undersøge effekten af en behandling i en praksisnær kontekst. Et klyngeforsøgs statistik kræver ofte en meget stor gruppe forsøgsdeltagere, hvilket kan besværliggøre en almindelig samtykkeproces. Omkostningerne forbundet hermed har i praksis betydet, at mange forsøg tidligere har fravalgt et klyngerandomiseret design.

Med CTR-forordningens artikel 30 blev der indført en mulighed for at gennemføre et klyngerandomiseret lægemiddelforsøg ved en forenklet samtykkeproces. Dette har indtil nu kun været muligt for de forsøg, der er omfattet af CTR. Komitéloven blev i 2023 revideret, hvorved den nye §5a blev indsat. Med bestemmelsen blev adgangen til at anvende en forenklet samtykkeprocedure udvidet til at omfatte alle sundhedsvidenskabelige klyngerandomiserede forsøg og ikke længere alene lægemiddelforsøg. Efter den indsatte § 5a er det de Videnskabsetiske Medicinske Komitéer (VMK), der skal behandle og træffe afgørelse i projekter omfattet af bestemmelsen, også når disse ikke vedrører lægemidler eller medicinsk udstyr.

Formålet med at tillade klyngeforsøg med forenklet samtykkeproces i Danmark er at gøre det mere attraktivt at gennemføre forskerinitierede undersøgelser af, hvilke allerede ibrugtagne behandlinger, der reelt er de mest effektive, og således skabe et datagrundlag for en mere evidensbaseret patientbehandling og prioritering af sundhedsvæsenets ressourcer. Da sådanne undersøgelser typisk ikke tiltrækker industriel finansiering, har der været et særskilt behov for at skabe bedre vilkår for deres gennemførelse

Hvorfor er klyngeforsøg anmeldelsespligtige?

Sundhedsvidenskabelig forskning, hvor der genereres ny viden, er anmeldelsespligtigt i Danmark. Et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt defineres i komitélovens § 2 som et projekt, der indebærer forsøg på bl.a. levendefødte menneskelige individer og væv, celler og arvebestanddele fra mennesker, fostre og lignende. Begrebet sundhedsvidenskab omfatter behandling, undersøgelse, forebyggelse og rehabilitering. Ved forskning forstås et planlagt projekt, som har til formål systematisk at erhverve viden om sygdommes opståen og om forebyggelse, diagnostik og behandling heraf. Derved adskilles sundhedsvidenskabelig forskning fra almindelig forebyggelse, diagnostik og behandling m.v. i konkrete situationer eller over for konkrete personer, hvor formålet alene er at opnå en forbedring af den enkeltes livskvalitet. Se også ofte stillede spørgsmål i FAQ.

Det fremgår af forarbejderne til komitéloven [1], at sammenligning af store kohorter af patienter, der modtager en bestemt type standardbehandling, vil blive betragtet som et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt, der skal gennemføres i et protokolleret design med anmeldelse af projektet til komitésystemet. Dette er uafhængigt af, at der i øvrigt ikke foretages anden intervention eller procedurer over for patienten end standardbehandlingen. Begrebet 'standardbehandling' skal forstås bredt og omfatter f.eks. også diagnostiske procedurer eller kliniske retningslinjer. Ved tvivl er det VMK, som vurderer anmeldelsespligten.

Alle klyngerandomiserede forsøg, der anvender en forenklet samtykkeproces, skal anmeldes til VMK og vil blive vurderet efter komitéloven.

Klyngeforsøg skal anmeldes via anmeldelsesdatabasen, hvorefter en mail sendes til VMK’s kontaktmail dketik@dketik.dk med den underskrevne anmeldelsesblanket samt ansøgningsmaterialet. 

Projekter, der anmeldes efter komitélovens § 5a, er fortsat underlagt kravene i komitélovens § 18 og § 19 ved inddragelse af forsøgspersoner, som er ude af stand til at give et informeret samtykke, herunder børn.

Selvom et klyngerandomiseret lav-risikostudie anmeldes efter § 5a og dermed kan gennemføres med en forenklet samtykkeprocedure, er projektet fortsat underlagt komitélovens almindelige krav til sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter. For information omkring kravene vedrørende klyngerandomiserede forsøg med brug af forenklet samtykkeproces, se særkrav herom.

Det indebærer, at komitéen fortsat skal foretage en videnskabsetisk vurdering efter § 18, herunder en afvejning af projektets forudselige risici og ulemper i forhold til den forventede gevinst for forsøgspersonerne og for folkesundheden samt en vurdering af projektets videnskabelige standard, berettigelse og forsvarlighed.

Omfatter projektet forsøgspersoner, som er ude af stand til at give et informeret samtykke, finder § 19 tillige anvendelse. Bestemmelsen indeholder særlige beskyttelsesregler, herunder om projektet er relevant for den pågældende gruppe, og om risiko og belastning er minimal.

VMK foretager således altid en samlet vurdering af, om projektet kan gennemføres etisk forsvarligt efter komitéloven.

Forenklet samtykke

De væsentligste forskelle mellem en almindelig og en forenklet samtykkeproces er, at en forenklet samtykkeproces dels ikke er underlagt ligeså omfattende krav til informationsafgivelse som den almindelige samtykkeproces, og dels at patienter automatisk inkluderes i forsøget, medmindre de aktivt takker nej. Det forenklede samtykke er, med andre ord, en opt-out-model.

En forenklet samtykkeproces i klyngerandomiserede forsøg kan tillades, såfremt følgende kriterier i er opfyldt [2]:

1) Det er et klinisk lav-risikostudie, der ikke omfatter intervention ud over standardbehandlinger af de inkluderede forsøgspersoner.

Ved lav-risikostudier forstås, at der alene skal være tale om en sammenligning af allerede ibrugtagne standardbehandlinger på danske hospitalsafdelinger, hvorom der er berettiget tvivl angående hvilken behandling, der er bedst. For lægemidlers vedkommende skal disse desuden anvendes i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen. Et lav-risikostudie indebærer dog ikke nødvendigvis, at behandlingen i sig selv er forbundet med lav risiko. Det er sponsors ansvar at sikre, at der i ansøgningsmaterialet redegøres tilstrækkeligt for, at de givne behandlinger anses som standardbehandlinger. Dette kan eventuelt gøres med henvisning til autoriserede behandlingsvejledninger.

Derudover må forsøget ikke indebære andre forsøgsaktiviteter eller interventioner som f.eks. blodprøver, skanninger, spørgeskemaer eller interviewundersøgelser. Forsøgsdeltagelse må alene indebære de elementer, som deltagere alligevel ville skulle undergå, som led i den almindelige behandling, og effektmålingen må således foretages på baggrund af den data – f.eks. blodprøvesvar – der alligevel vil kunne findes i patientjournalen.

Det, der således i praksis adskiller et klyngerandomiseret lav-risikostudie fra almindelig patientbehandling er, at studiet indhenter data om patienterne fra f.eks. registre eller patientjournaler for at kunne foretage effekt- og sikkerhedsmålinger af standardbehandlingen.

2) Det kliniske lav-risikostudies metodologi kræver, at der er udpeget grupper af forsøgspersoner til at modtage forskellige standardbehandlinger.

En klyngerandomisering er et metodevalg på lige fod med andre valg angående forsøgsdesign. Lovgivningens formulering om, at forsøgets metodologi kræver en klyngerandomisering, skal blot forstås således, at der i protokollen er foretaget dette specifikke metodevalg. VMK skal her vurdere, om klyngerandomisering er et hensigtsmæssigt metodevalg i det konkrete forsøg.

Inddelingen af klyngerne skal tydeligt beskrives. Uafhængigt af hvordan klyngerne defineres, men i særdeleshed, når tidsrum vælges som klynger, er det sponsors’ ansvar at sikre, at der i ansøgningsmaterialet redegøres tilstrækkeligt for, at klyngerne til hver en tid vil bestå af grupper og ikke enkelte individer.

Når et forsøg indebærer klyngerandomisering, kan det som udgangspunkt være svært at opretholde en blinding, da forsøgsdeltagerne som udgangspunkt skal modtage den standardbehandling, som de også ville modtage, hvis de ikke deltog i forsøget. Behandlingen vil således være tydelig i forbindelse med forsøgspersonens samtykke til selve behandlingen.

3) Det begrundes i forsøgsprotokollen, hvorfor der ikke ønskes at indhente informeret samtykke efter kravene i §§ 3-5.

Komitélovens §§ 3-5 beskriver kravene vedrørende den almindeligt påkrævede samtykkeproces i sundhedsvidenskabelige forsøg. Muligheden for at inkludere deltagere på baggrund af en forenklet samtykkeproces kræver, at det i protokollen begrundes, hvorfor dette vurderes hensigtsmæssigt i det konkrete forsøg. VMK skal her vurdere, hvorvidt denne begrundelse er rimelig.

4) Den potentielle forsøgsperson modtager skriftlig information i overensstemmelse med det, der er fastsat i forsøgsprotokollen, inden forsøgspersonen inkluderes i studiet.

En forsøgsperson skal modtage skriftlig information forud for inklusion i forsøget. Denne information skal gives personligt, hvilket indebærer, at information via f.eks. plakater eller hjemmesider ikke vil være tilstrækkeligt. Afgivelsen af det skriftlige materiale skal være tilpasset det givne forsøg. Der skal i protokollen desuden redegøres for omfanget af den information, som forsøgspersonerne vil modtage, samt for proceduren hvorved denne information gives.

Der er ingen specifikke krav til indholdet i den skriftlige deltagerinformation (udover betingelse 5 - se nedenfor), men den vil typisk være en del kortere end almindelige deltagerinformationer. Årsagen er, at kliniske lav-risikostudier vedrører patientbehandling, hvor patienten allerede har modtaget information om den tilbudte standardbehandling, herunder risici og bivirkninger [3]. Desuden må forsøgsdeltagelse ikke indebære andre interventioner end standardbehandlingen. VMK skal vurdere, om den skriftlige deltagerinformation giver et dækkende billede af forsøget og forsøgsdeltagelsen.

Der er i komitéloven ikke fastlagt et krav om mundtlig information i forbindelse klyngeforsøg. Dog forventes et vist niveau af mundtlig interaktion med patienten at forekomme alligevel. Det følger nemlig af sundhedsloven, at ingen behandling må indledes uden patientens informerede samtykke på grundlag af fyldestgørende information fra relevante sundhedspersoner, og denne information vil som regel foregå mundtligt. Der pålægges ikke yderligere krav om mundtlig information, end hvad der allerede gælder efter sundhedsloven.

Den mundtlige del af den forenklede samtykkeproces vil således ikke – hverken i omfang, indhold eller struktur – ligne den grundige informationssamtale i uforstyrrede omgivelser, som kræves i den almindelige samtykkeproces i kliniske forsøg. Situationen forventes i mange sammenhænge at være som følger: Når en patient kræver behandling, informeres vedkommende mundtligt af den informerende sundhedsperson om, at afdelingen i øjeblikket er involveret i et klinisk lav-risikostudie for at undersøge effekten af netop denne behandling. Sundhedspersonen forklarer desuden, at afdelingen, på grund af forsøget, kun tilbyder én standardbehandling ud af én eller flere andre behandlinger, som også kan bruges ved den pågældende sygdom. Dette betyder, at såfremt patienten ikke ønsker at deltage, vil han eller hun alligevel blive tilbudt samme standardbehandling, dog uden at der indsamles data herom til forsøget. Patienten skal videre oplyses om, at han eller hun har ret til at frabede sig deltagelse i forsøget, eller kan udtræde af dette, uden at det påvirker retten til nuværende eller fremtidig behandling eller andre rettigheder, som patienten måtte have.

5) Det fremgår af informationen, der udleveres til den potentielle forsøgsperson, at vedkommende til enhver tid kan vælge ikke at indgå i studiet eller kan udtræde af dette, uden at det påvirker retten til nuværende eller fremtidig behandling eller andre rettigheder, som vedkommende måtte have.

VMK skal vurdere, om patienter vejledes tilstrækkeligt i, hvordan de frabeder sig deltagelse. Dette skal fremgå både af den skriftlige og den mundtlige information. Patienter skal let kunne frabede sig deltagelse, eller tilbagetrække sit samtykke til deltagelse ved at kontakte det forsøgspersonale, som står oplyst i den skriftlige deltagerinformation.

 6) Den potentielle forsøgsperson gør ikke indsigelse mod at deltage i studiet efter at være blevet informeret.

Deltagere vil ikke skulle give sit informerede samtykke for at deltage i studiet. De skal derimod aktivt gøre indsigelse mod at deltage, såfremt de ikke ønsker det. Det betyder, at VMK ikke skal vurdere nogle samtykkeerklæringer.

Hvis en patient ikke ønsker at deltage i forsøget, vil vedkommende blive tilbudt samme standardbehandling som undersøges i forsøget, men der vil ikke blive indhentet data om patienten til forsøget. En tilbagekaldelse af samtykket berører dog ikke adgangen til at behandle de personoplysninger, der allerede er indsamlet i forsøget. Dette forhold svarer til de gældende regler i andre sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter.

Det er forsøgsansvarliges ansvar at dokumentere og opbevare alle indsigelser og udtrædelser af studiet og sikre, at der ikke indhentes yderligere data til forsøget vedrørende personer, der nægter at deltage i eller er udtrådt af forsøget [4].

Andre bestemmelser vedrørende klyngeforsøg

• VMK kan kræve, at den forsøgsansvarlige løbende skal stille information til rådighed for forsøgspersonerne, hvis der i løbet af forsøget fremkommer resultater om virkning og sikkerhed ved den pågældende standardbehandling, i det omfang det har væsentlig helbredsmæssig betydning for forsøgspersonerne. Dette kan eksempelvis gøres på en hjemmeside eller et brev udsendt via digital post, såfremt det skønnes relevant i det konkrete forsøg [5]
  

• Der er en klar forventning om, at et klyngerandomiseret forsøg med en forenklet samtykkeproces har et såkaldt hårdt endepunkt, hvilket betyder, at det skal måle på objektivt konstaterbare parametre.

Ændringslog

Publiceret februar 2026.